Appel à candidature pour un stage de Master 2 à l’Unité de Recherche Inserm U1245 (Cancer and Brain Genomics, CBG) située à l’UFR Santé de Rouen, en étroite interaction avec le Laboratoire de Diagnostic Moléculaire du CHU de Rouen.
Projet de stage : Impact de variations du gène MSH2 sur l’épissage de l’ARN et leur interprétation clinique
MSH2 est un gène suppresseur de tumeurs qui participe au maintien de l’intégrité du génome via son implication dans le système de réparation de mésappariements de l’ADN ou Mis Match Repair (MMR). Des altérations hétérozygotes constitutionnelles conduisant à la perte de fonction de l’un des gènes MMR (le plus souvent MLH1 ou MSH2) sont à l’origine de l’une des prédispositions au cancer les plus fréquentes. Il s’agit du syndrome de Lynch (SL) qui se transmet de façon autosomique dominante et est caractérisé par un fort risque de développer des cancers colorectaux ou de l’endomètre. Le spectre tumoral du SL peut aussi inclure des tumeurs d’autres organes tels que l’estomac, l’intestin grêle, les voies biliaires ou urinaires, le pancréas et les ovaires, mais le risque de développer ces tumeurs est plus faible. L’identification d’une variation pathogène constitutionnelle sur l’un des gènes MMR est essentielle pour confirmer le diagnostic de ce syndrome chez les patients et permet également, par dépistage génétique prédictif, d’identifier les apparentés à risque. Ceci est très important pour l’optimisation de la prise en charge médicale de ces familles non seulement en termes de surveillance et prévention, mais aussi pour mieux adapter les traitements en cas de développements tumoraux. Toutefois, le spectre mutationnel de MSH2 est très large et de nombreuses variations de séquence de ce gène restent encore aujourd’hui classées comme variations de signification incertaine (VSI), ce qui freine le diagnostic Il est possible que certaines VSI de MSH2 soient pathogènes si elles affectent l’épissage de l’ARN et/ou la fonction de la protéine, mais ces données sont souvent manquantes.
Le projet de stage que nous proposons ici a deux objectifs principaux :
- caractériser, par des approches expérimentales, l’impact sur l’épissage de variations de MSH2 identifiées chez des patients (analyses sur l’ARN de patients et de témoins, et réalisation de tests fonctionnels d’épissage basés sur l’utilisation de minigènes).
- déterminer la pathogénicité de ces variations et/ou leur potentiel effet modificateur, par analyse des dossiers médicaux des patients (données génétiques, cliniques, tumorales, et familiales) et agrégation des résultats.
Ces travaux permettront de mieux comprendre l’importance de certaines altérations d’épissage dans la prédisposition héréditaire au cancer et pourront avoir des retombées pour la prise en charge médicale des patients.
Structure du stage
Le stage a lieu aura sein de l’Unité de Recherche Inserm U1245 (Cancer and Brain Genomics, CBG) située à l’UFR Santé de Rouen, en étroite interaction avec le Laboratoire de Diagnostic Moléculaire du CHU de Rouen. Le projet compte aussi avec la participation d’autres Laboratoires d’Oncogénétique français, appartenant au GGC (Groupe Génétique et Cancer, UNICANCER). L’Inserm U1245 a toute l’infrastructure et les ressources nécessaires pour le bon déroulement du projet. Notre expertise dans le domaine des prédispositions héréditaires au cancer, notamment le syndrome de Lynch, l’épissage de l’ARN, et l’interprétation de variations génétiques est reconnue aux niveaux national et l’international comme l’attestent nos publications et nos appartenances à des comités d’expertise (e.g. GGC et ClinGEN VCEPs).
Encadrante : Alexandra Martins (CRHC, InsermU1245, Rouen)
Co-encadrante : Stéphanie Baert-Desurmont(PH, Inserm U1245 et CHU-Rouen, Rouen)
Candidature
Le(la) candidate doit envoyer son CV et lettre de motivation à :
- Alexandra Martins (alexandra.martins@univ-rouen.fr); ORCID ID: 0000-0003-4322-8497*
- Stéphanie Baert-Desurmont (S.Baert-Desurmont@chu-rouen.fr)
☎ Contacts
Alexandra Martins : alexandra.martins@univ-rouen.fr
Stéphanie Baert-Desurmont : S.Baert-Desurmont@chu-rouen.fr