Métiers de la génétique
Exercice de la spécialité
Pour l’instant, la Génétique Médicale s’exerce principalement dans les CHU dans des services alliant un plateau technique (laboratoire de cytogénétique et laboratoire de biologie moléculaire) et un service de génétique clinique avec des collaborations avec les autres services hospitaliers : pédiatrie ++ (néonatologie, neuropédiatrie…), spécialistes d’organes (cardiologues, neurologues, ORL..). Certains postes s’ouvrent dans des laboratoires privés que ce soit pour la cytogénétique ou la biologie moléculaire.
Dans un futur proche, nous pouvons imaginer un développement de l’exercice libéral et salarié privé.
Orientations et sur-spécialisations
La génétique médicale est une discipline transversale en perpétuel mouvement. Avec l’évolution rapide et constante des technologies d’analyse, les pratiques médicales évoluent et les métiers changent. Voici un petit aperçu du rôle et des pratiques de la génétique. Notons que ces « catégories » se complètent et ne s’excluent pas !
Bien sûr, ces orientations ne sont pas exhaustives et il est possible de faire des spécialisation sur des pathologies d’un organe (cardiogénétique, ophtalmogénétique…) ou sur un système (neurogénétique, dermatogénétique …). Cela dépend du profil du candidat, de ces formations, de ces envies et du besoin des services.
La Génétique Médicale est une spécialité clinico-biologique. A ce titre, la formation initiale comprends des stages en service clinique et en laboratoire. On retrouve donc ses deux orientations dans les postes des seniors:
Parmi les différentes activités de la génétique médicale, la génétique clinique occupe une place majeure puisqu’elle représente l’essentiel de la relation médecin-malade au sein de cette spécialité.
Ce mode d’exercice est extrêmement transversal : Il concerne l’ensemble des maladies rares héréditaires, soit près de 8000, dont l’extrême diversité contrebalance la rareté, touchant ainsi près de 5 % de la population. Ces pathologies peuvent impliquer de façon variable tous les organes, nécessitant ainsi un examen clinique exhaustif, comprenant l’analyse morphologique de l’individu, ainsi que la collaboration avec les acteurs des diverses spécialités médicales dans le cadre d’échanges, de consultation multidisciplinaires ou d’avis spécialisés dans les différents services. En pratique, il peut s’agir par exemple d’avis en réanimation néonatale, de consultation en hôpital de jour de neuropédiatrie, de consultations multidisciplinaires pour maladie osseuse constitutionnelle avec orthopédiste, rhumatologue, MPR, kinésithérapeute, psychologue etc…
Le généticien clinicien peut recevoir les patients à tout âge de la vie, allant de la médecine fœtale, en passant par la pédiatrie qui représente la majeure partie de l’activité, jusqu’aux consultations à l’âge adulte dans le cadre de diagnostic présymptomatique de pathologies neurodégénératives ou oncogénétiques par exemple.
Il intervient à tous les stades de la relation médecin malade, de la démarche diagnostique à l’annonce, de la mise en place du suivi à la coordination des soins : Le généticien clinicien est prescripteur principal des analyses génétiques à visée diagnostique, dont il détermine les indications en fonction de l’orientation clinique. Il a donc pour mission de délivrer au patient une information loyale et appropriée vis-à-vis des analyses proposées, de contribuer à leur interprétation au cours d’échanges clinicobiologiques avec les différents laboratoires, d’en rendre les résultats dans le cadre de l’annonce diagnostique, de réaliser le bilan paraclinique initial, d’organiser la mise en place du suivi par les différentes spécialités médicales, de favoriser l’accès aux différentes aides sociales, paramédicales et matérielles, et le cas échéant, de proposer l’inclusion dans les différents protocoles de recherche émanant des centres référents.
Au-delà de la relation médecin malade traditionnelle, la démarche d’information de diagnostic et de soin ne se restreint pas au patient mais s’étend bien souvent à l’ensemble de la famille. L’étude de ségrégation familiale complète la découverte du variant pathogène chez le cas index, afin de délivrer dans l’ensemble de la famille un conseil génétique adapté pour les individus vivants ou à naître. Dans le cadre de ce domaine particulier de la génétique, depuis presque 20 ans, le généticien clinicien et le conseiller en génétique ont constitué un binôme efficace. En effet, les conseillers en génétique, formés spécifiquement à cette discipline, reçoivent les apparentés en consultation, délivrent le conseil génétique, prescrivent les analyses génétiques nécessaires et peuvent en rendent les résultats ; tout cela sous délégation du médecin généticien avec lequel ils exercent. Cette organisation ayant permis de faciliter le parcours de prise en charge des apparentés.
Dans le cas de pathologies graves et incurables au moment du diagnostic, le généticien clinicien et ou le conseiller en génétique doit par ailleurs informer des possibilités d’accès au diagnostic prénatal ou préimplantatoire pour les projets parentaux futurs, de guider les patients dans leur démarche, de présenter leur demande au sein des conseils agréés (CPDPN/CPDPI) afin de statuer à l’issue d’une réflexion éthique et collégiale sur la recevabilité de leur demande.
Le généticien clinicien est ainsi amené à recevoir en consultation un large spectre de pathologie, à tous les âges de la vie, à chaque étape de la relation médecin malade, à l’échelle de l’individu mais plus largement à celle de sa famille.
Il s’agit d’un médecin hospitalier (CHU ou CLCC) qui possède une expertise dans le domaine des cancers héréditaires / cancers avec prédisposition génétique (Voir à ce sujet).
Ici encore, le généticien (côté clinique ou laboratoire) a un rôle central d’interlocuteur avec les nombreux médecins qui s’occupent de la prise en charge du patient: oncologues, radiothérapeutes, anatomopathologistes, spécialistes d’organe, chirurgiens…
Activité médicale récente ayant pour but premier l’étude des causes des échecs de grossesse, la fœtopathologie se trouve au croisement de la génétique médicale, de l’anatomopathologie, de la médecine légale, de l’obstétrique et de l’imagerie prénatale ; spécialités constituant autant de casquettes que le médecin doit revêtir tour à tour, voire de concert en fonction du contexte de l’examen.
Ainsi, la démarche syndromique en génétique est fondamentale devant une interruption médicale de grossesse (IMG) pour malformation(s), parfois manifestation d’une extrémité très peu décrite et sévère d’un spectre phénotypique (donc très intéressante). C’est également un éternel questionnement sur la frontière entre le normal et le pathologique qui fera appel à beaucoup de sciences fondamentales de premier cycle trouvant ainsi et enfin une application (bien plus même qu’en génétique postnatale) !
La fœtopathologie, c’est aussi la (re)découverte de rien de moins que le plus vital de tous les organes, le placenta ! Souvent en cause dans les morts fœtales in utéro (MFIU) où il convient de déterminer la cause du décès; c’est maintenant la rigueur du légiste, les connaissances de la mécanique obstétricale et la minutie obsessionnelle de l’anatomopathologiste qui seront mises en jeu pour regrouper tous les arguments nécessaires à l’établissement d’une hypothèse uniciste expliquant le décès.
C’est aussi une quantité de connaissances transversales colossales, toutefois distillées avec brio par la pédagogie des cours de FST et des journées thématiques de la SOFFOET, des cas d’une diversité à nulle autre pareille, un retour au geste avec l’acquisition de praxies quasiment chirurgicales sans toutefois la même pression, une liberté d’exercice et de mise en place de protocoles d’examens, c’est aussi voir son travail valorisé au sein des CPDPN (Centre Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal) et aider au deuil des familles, des possibilités d’intégrer facilement la recherche et, avantage d’une activité malheureusement sous dotée, de trouver un poste dans la ville de son choix.
Si il n’est pas indispensable de s’y former spécifiquement, il s’agit d’une discipline utile à tout médecin, généticien ou non, et qui, de manière professionnelle, parfois même personnelle (par soi ou son entourage), nous concerne tous et dont la représentation chez les praticiens est trop souvent biaisée par l’imaginaire. La meilleure façon de vous en faire la plus juste idée est de passer quelques jours dans votre centre de fœtopathologie pour y découvrir les techniques, limites et aspects de l’examen fœtopathologique et peut être vous découvrir une nouvelle vocation !
La cytogénétique est un pilier du diagnostic étiologique des anomalies du développement, des troubles du neurodéveloppement et de l’infertilité. Elle est aussi incontournable pour le diagnostic des hémopathies malignes. Afin de répondre aux questions cliniques quotidiennes et aux questions scientifiques plus fondamentales, le cytogénéticien dispose de différents outils complémentaires.
La cytogénétique conventionnelle (caryotype) permet la mise en évidence des remaniements de nombre et de structure de manière pangénomique et est essentielle pour l’analyse de la mécanique chromosomique. Sa résolution limitée est partiellement comblée par les techniques de cytogénétique moléculaire complémentaires : hybridation in situ fluorescente (FISH, étude ciblée) et Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA, étude pangénomique). Récemment, le séquençage de génome est venu compléter l’arsenal à disposition du cytogénéticien, aussi bien pour le dépistage prénatal non invasif de la trisomie 21, que pour la caractérisation de remaniements détectés au caryotype. Depuis la mise en place du Plan France Médecine Génomique 2025, l’expertise cytogénétique a été déterminante à la bonne interprétation des données de génome.
Au cours de sa formation, l’interne devra se familiariser avec ces différentes techniques, connaître leurs limites et établir des corrélations génotype/phénotype. Sur un plan plus théorique, l’apprentissage des mécanismes chromosomiques sous-jacents sera essentiel au choix des techniques complémentaires à utiliser, à l’interprétation des résultats et in fine au conseil génétique délivré aux familles.
Le cytogénéticien est ainsi :
- expert de la génétique des anomalies du développement et des troubles de la reproduction,
- indispensable pour gérer un grand nombre d’analyses “urgentes” (prénatal, néonatal, décisions thérapeutiques en hématologie),
- amené à déployer régulièrement de nouvelles technologies d’étude du génome entier, telles que l’étude de longs fragments ou de conformation de la chromatine actuellement.
Les interactions avec la génétique clinique et la biologie moléculaire sont fondamentales. Par ailleurs les liens avec la cytogénétique onco-hématologique sont étroites et sources d’enrichissements.
La génétique moléculaire est une spécialité jeune et en pleine expansion, aussi bien sur le plan technologique avec de nouvelles avancées chaque année, que sur le plan génotypique où de nouvelles pathologies et gènes sont découverts en permanence. Il s’agit d’une spécialité non seulement extrêmement riche par l’ensemble du panel d’examens qui est disponible, mais également riche par le champ de ses applications. Pas une seule spécialité médicale n’échappe à la biologie moléculaire, aussi bien en pratique clinique quotidienne qu’en recherche : pathologies constitutionnelles, oncologie, prédispositions aux cancers, pré-natal, dépistage prénatal et diagnostic pre-implantatoire… La biologie moléculaire est une des spécialités les plus transversales, dans laquelle il reste toujours quelque chose à apprendre.
Dans cette spécialité, il faut avoir des bases solides en génétique moléculaire bien évidemment, afin de pouvoir interpréter et critiquer les résultats d’analyses, mais également en clinique : un génotype ne s’interprète jamais sans son phénotype.
Actuellement, la technique de séquençage la plus répandue et avec laquelle il faut se familiariser rapidement reste le NGS. En effet, cette technique recouvre aussi bien le séquençage des panels de gènes, d’exomes et de génomes, qui prennent de plus en plus de place dans nos pratiques quotidiennes, et sont voués à prendre petit à petit la place des deux précédents.
Le séquençage Sanger reste le gold standard pour vérifier et certifier une mutation, mais qu’une fois qu’elle a été identifiée en NGS, ou dans le cadre du dépistage familial d’une mutation connue.
L’avantage du séquençage haut débit, outre le débit comme son nom l’indique, et qu’il permet aussi bien de détecter des mutations ponctuelles (SNVs) que des variations de copies (CNVs), et leur interprétation constituera le cœur du métier de moléculariste, que l’interne apprendra au cours de sa formation. Dans ce cadre-là, l’interne devra aussi s’approprier les différentes bases de données génétiques publiques (GnomAD, DGV, ClinVar pour les plus connues), afin de s’aider dans l’interprétation.
De plus en plus, les techniques telles que le séquençage de génome permettent d’identifier des remaniements complexes (inversion, insertion, translocation) ainsi que leurs points de cassure de manière extrêmement précise. L’interprétation de tels remaniements fera également partie des compétences que l’interne devra acquérir.
Avec en plus l’avènement des nouvelles technologies de séquençage (MinIon, BioNano…), les frontières entre la cytogénétique et la biologie moléculaire sont de plus en plus floues ! Concrètement, même si l’interne de biologie moléculaire aura des missions centrées sur l’interprétation de variants de séquençages identifiés sur NGS, se former aux techniques de cytogénétiques et à leur interprétation sera d’une grande aide pour la pratique future, et permettra une certaine polyvalence qui sera appréciée.
Outre le séquençage ADN, les applications de la biologie moléculaire se retrouvent aussi dans l’interprétation des séquences ARN, avec le RNA-seq, ou l’exploration de transcrits alternatifs via le Mini-Gène. Ces techniques d’exploration transcriptomiques sont parfois le seul moyen de prouver une pathologie chez un patient, et se former à leur interprétation fait également partie du panel à acquérir.
Bien que beaucoup moins répandue, l’exploration de la méthylation existe aussi, mais sera plus orientée recherche, ou sera couverte par la MLPA en pratique courante dans le cadre des maladies soumises à empreinte parentale.
Un autre aspect de la biologie moléculaire qui est pour le coup très différent de la cytogénétique, est celui de la bioinformatique. Toutes les techniques sus-citées permettent de générer un nombre immense de données (Big-Data), et avoir les connaissances informatiques permettant de les trier et les manipuler est un atout non négligeable et servira au quotidien.
Vous l’aurez compris, le champ des possibilités en biologie moléculaire est immense ! Et l’avenue progressive des thérapies géniques placera très certainement dans quelques années la biologie moléculaire et la génétique au sommet de la médecine spécialisée.
Bien qu’elle ne soit pas une spécialité en tant que telle à la fin du 2e cycle, la bio-informatique est partout ! La biologie (et la médecine en général) n’a pas échappé à la révolution numérique. Une quantité importante de données est maintenant générée en médecine : des images (radios, scanner, lames d’anapath), du texte (dossiers patients) et bien entendu des séquences d’ADN (mais également d’autres données dites « -omiques »). La bio-informatique est une application des mathématiques, de la statistique et de l’informatique à la biologie au sens large. C’est grâce à la bio-informatique que ces données vont être traitées afin d’être ensuite interprétées par les professionnels de santé ou les chercheurs. Elle va permettre de manipuler, stocker ou encore visualiser les données afin de répondre à une problématique spécifique.
La génétique génère une quantité massive de données depuis l’avènement du séquençage haut débit, et d’autant plus avec le séquençage du génome. Il faut pouvoir générer et manipuler ces données, faire le tri et les rendre interprétables par les biologistes : c’est le rôle majeur des bioinformaticien.nes. Concrètement, en routine au laboratoire de génétique, les bioinformaticien.nes vont prendre les données brutes d’un séquençage (fichier FASTQ), les aligner sur un génome de référence (fichier BAM) puis appeler les variations statistiquement significatives entre le génome de référence et le génome du patient, afin de définir le génotype de celui-ci. « L’appel » de ces variants permet de constituer un fichier VCF contenant la liste des variants. Celui-ci pourra ensuite être enrichi par des informations complémentaires concernant la localisation de ces variations (dans quel gène se situe la variation et des informations sur ce gène par exemple), la fréquence de cette variation au sein de la population générale, la prédiction de l’impact de cette variation sur la protéine etc… Les informations ne manquent pas, et c’est aux bioinformaticien.nes de définir, avec les biologistes, la stratégie à adopter. Ils vont développer des algorithmes et des pipelines adaptés aux questions biologiques soulevées par les équipes médicales. Ce dialogue entre équipes techniques, médicales et bio-informatiques est essentiel. C’est pourquoi, même si vous ne vous destinez pas à être un vrai pro de la bioinformatique et du code, il est de plus en plus important de maîtriser les bases de la bio-informatique, afin de parler un langage commun. Des notions toutes simples vous permettront rapidement d’automatiser certaines tâches répétitives, d’analyser vos propres données, de faire des graphiques… ce qui est toujours utile (pensez à toutes les fois où vous avez dû travailler sur un tableau Excel indigeste et que vous ne saviez pas quel test statistique appliquer). Sans forcément devenir des professionnels de l’algorithmie, avoir quelques notions vous facilitera grandement la compréhension des différents outils in-silico de prédiction, qui sont utilisés en routine au laboratoire. Vous deviendrez ainsi acteur à part entière de votre analyse, puisque vous comprendrez les éléments qui la composent. Vous pourrez ainsi être critique sur les limites de vos résultats d’analyses.
En pratique, pendant vos stages au laboratoire, vous serez forcément confrontés au jargon bio-informatique. Mais, si vous voulez approfondir vos connaissances, vous pouvez vous inscrire à la formation spécialisée transversale de bio-informatique (FST). Vous y apprendrez des bases de code ainsi que des notions de bio-informatique au sens large, qui vous seront toujours utiles, comme par exemple des notions sur la cybersécurité ou des notions sur l’intelligence artificielle. Il existe également des DU, et pourquoi pas un master 2, que vous pouvez facilement combiner à votre FST.
En résumé, l’informatique et la big data sont partout : vous initier à la bio-informatique c’est vous positionner à l’interface de plusieurs équipes qui communiquent, savoir vous autonomiser dans le traitement des données, et tout simplement, vivre avec votre temps !
Génétique et rechercher médicale
La Génétique Médicale a pour champ d’étude les maladies rares. A ce titre, les généticiens sont régulièrement en lien avec des équipes de recherche (INSERM, IHU…) que ce soit pour améliorer les techniques diagnostiques dans le but de réduire l’impasse diagnostiques, pour l’étude étiologiques et pronostique des maladies génétiques ou encore le développement de thérapeutique innovante.
Durant leur internat, les internes de Génétique Médicale sont donc encouragés à se former à la recherche par le biais d’un Master 2 et/ou PhD et en réalisant des publications scientifiques en collaboration avec les équipes de recherche.